Computational Protein Design with Deep Learning Neural Networks
2022-08-06 18:00:49
本文使用深度神經網路完成計算蛋白質設計去預測20種氨基酸概率。
Introduction
針對特定結構和功能的蛋白質進行工程和設計，不僅加深了對蛋白質序列結構關係的理解，而且在化學、生物學和醫學等領域都有廣泛的應用。在過去的三十年裡，蛋白質設計取得了顯著的成功，其中一些設計是由計算方法指導的。最近一些成功的計算蛋白設計的例子包括新摺疊，酶設計，疫苗，抗體，新的蛋白質組裝，配體結合蛋白和膜蛋白。
Results
Networks architecture, input, and training
資料集：資料集來源於PDB且具有如下特徵：
（1）用x射線晶體學確定結構;
（2）解析度優於$$2 \r A $$;
（3）鏈長大於50;
（4）結構沒有任何DNA/RNA分子。
移除同源蛋白質後分為三個資料集非別是30%、50%、90%（SI30,SI50,SI90）
輸入：對於每個資料集，提取每個殘基及其基於Cα-Cα距離的N(N=10、15、20、25、30)最近鄰殘基為聚類。
過程：目標殘基及其領域的殘基的特徵作為一個input輸入到殘基概率網路得到目標殘基的概率（圖A），同時也將input輸入到權重網路中得到一個權重輸出（圖B）。殘差概率網路和權重網路本文模型架構的子網路，將這兩個輸出concat後輸入到後續網路最終輸出概率。
訓練：線性層ReLU作為所有層的啟用函數。訓練採用交叉熵（categorical cross entropy ）作為損失函數，採用隨機梯度下降法進行優化，學習率為0.01，批次處理大小為40,000，epoch是1000。
Overall and amino acid specific accuracy
表 神經網路在不同鄰域殘基的不同資料集上的交叉驗證的總體精度
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Indentity cutoff
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N=10
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N=15
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N=20
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N=25
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N=30
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30%
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0.329
$$(0.001)^*$$
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0.340
$$\mathbf{(0.005)} $$
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0.333
$$(0.009)$$
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0.331
$$(0.006)$$
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0.321
$$(0.015)$$
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50%
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0.353
$$(0.003) $$
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0.364
$$\mathbf{(0.005)} $$
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0.358
$$(0.005) $$
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0.359
$$(0.006) $$
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0.342
$$(0.007) $$
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90%
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0.367
$$(0.001) $$
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0.383
$$\mathbf{(0.004)} $$
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0.382
$$(0.006) $$
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0.379
$$(0.007) $$
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0.352
$$(0.013) $$
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*括號中為標準差
正如預期的那樣，由於更多的資料樣本和樣本之間的相似性，具有更高蛋白質確定率的資料集顯示出更好的準確性。但從SI30到SI90資料集的資料樣本數量幾乎翻了一番，精度的提高並不顯著。N=15時準確性最好，小於15時較少的相鄰殘基可能不足以代表目標殘基的環境，而大於15時包含太多的領域殘基會在輸入中產生噪聲。
針對總體精度最好的SI90N15分析每種氨基酸的召回率和精確度。其中Gly(甘氨酸)和Pro（脯氨酸）的召回率和準確率都較好。因為Pro具有特殊的剛性構象，而Gly在主鏈二面體方面具有高度的靈活性。召回、精度較低的氨基酸在訓練集中的丰度通常較低，例如Met、Gln和His。
計算了每個天然氨基酸被預測為20個氨基酸的概率，並將其繪製在二維天然氨基酸和預測的熱圖中（如上圖）。x軸和y軸上的氨基酸是根據它們的性質和彼此之間的相似性來排序的。正如預期的那樣，對角線網格顯示出更高的概率。有趣的是，沿著對角線有幾個組，包括
網路的輸出是20個氨基酸的概率在一個目標位置，除了上面提到的準確性，也可以計算top-K精度：如果源氨基酸在top-K預測(K氨基酸概率最高)，預測被認為是正確的。在SI90N15資料集上訓練的網路的前2、3、5和10個準確率分別達到54.3%、64.0%、76.3%和91.7%。
表 Rosetta固定主幹設計在三個蛋白質有/沒有殘基本類型約束的平均序列準確率
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Protein
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No-restrain*
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Top 1
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Top 3*
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Top 5*
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Top 10*
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2B8I
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$$0.276 \pm 0.033 $$
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0.337
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$$0.306 \pm 0.017$$
(0.558)
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$$\mathbf{0.354 \pm 0.021} $$
(0.688)
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$$0.293 \pm 0.037 $$
(0.883)
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1HOE
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$$0.408 \pm 0.026 $$
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0.338
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$$\mathbf {0.473 \pm 0.018} $$
(0.635)
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$$0.441 \pm 0.018 $$
(0.689)
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$$0.416 \pm 0.028 $$
(0.851)
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2IGD
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$$0.409 \pm 0.034$$
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0.475
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$$0.473 \pm 0.023 $$
(0.705)
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$$0.401 \pm 0.028 $$
(0.754)
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$$0.408 \pm 0.032 $$
(0.967)
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應用Top-3、5和10預測限制設計三個蛋白質包括all-α蛋白(2B8I60)，all-β蛋白質(1HOE61)和混合αβ蛋白(2IGD),這些蛋白質都不包含在訓練集中。蛋白質的晶體結構被用作在SI90N15資料集上訓練的神經網路的輸入。每個位置的固定主幹設計程式中的Top-3、5和10個氨基酸作為約束條件。作為對照，列出了這些蛋白質上神經網路的最高準確性，並且進行了固定主幹設計（每個位置允許所有20種天然氨基酸）。由於fixbb使用了一種隨機設計演演算法，為每個蛋白質生成了500個序列，並計算出與天然蛋白質的平均序列一致性。
PS
- 特徵包括基本的幾何和結構屬性的殘留，如Cα-Cα距離，主幹二面體φ，ψ，ω的$$cos$$和$$sin$$的值，通過一箇中心$$C_{\alpha} $$殘基到領域$$C_{\alpha}$$殘基的單位向量確定相鄰殘基和目標殘基的相對位置，三種二級結構（螺旋、片狀和環狀），主鏈骨架氫鍵的數量，和溶劑存取骨幹原子的表面積。
- 召回是正確預測（恢復）的原生殘基的百分比，精度是正確預測的百分比。